jueves, 6 de junio de 2013

Tratamiento

Afortunadamente la amiloidosis hereditaria ha provocado mucho interes en los últimos años en diversas compañías farmacéuticas internacionales, quienes se encuentran invirtiendo millonarias cantidades de dinero para encontrar tratamientos mucho más específicos que impidan la progresión de la enfermedad. Además, cada farmacéutica está estudiando tratamientos con mecanismos de acción diferentes, lo que dará una diversidad de tratamientos que posiblemente se puedan combinar o utilizar en diferentes etapas de la enfermedad  para mejorar los resultados. El pronóstico de la amiloidosis hereditaria, como muchas de las enfermedades genéticas, cambiará drásticamente en los próximos años.

Por ello, y porque el tratamiento de los síntomas mejora la calidad de vida, es recomendable saber si existe la posibilidad de tener esta enfermedad, es decir, si existen antecedentes en la familia, aunque sean abuelos, tios o primos, será importante realizarse la prueba genética aunque no sufra de síntomas. 

Tratamiento Sintomático
El tratamiento sintomático depende del órgano afectado por la enfermedad para prevenir complicaciones futuras que pudieran ser mortales. Por ejemplo:

....si existe infiltración al corazón, lo cual se diagnostica por medio de un electrocardiograma y un ecocardiograma, se puede optar por implantar un marcapasos o desfibrilador para evitar arritmias y muerte súbita. 

...si el problema es neuropatico, se deberá de tratar el dolor y las molestias y ejercitar a diario los músculos para evitar la debilidad y la silla de ruedas. Se podrán consultar clínicas especializadas en fisioterapia y dolor.

....si la afección principal es gastrointestinal, se deberá de iniciar tratamiento para la diarrea crónica o el estreñimiento, según sea el caso, y evitar así la pérdida de peso. Además, se deberá de consultar regularmente un experto en nutrición para  mejorar la alimentación.

.... si existe mareo y presión arterial baja además de abundante hidratación con agua y sal, se puede utilizar corticoesteroides del tipo de la fludrocortisona para aumentar el volumen sanguíneo.

....si existen alteraciones oculares, se puede optar por cirugía o trasplante, dependiendo de del caso.

Tratamiento Específico
Trasplante Hepático. El hígado es el principal órgano productor de TTR. Por ello, al remover el hígado y sustituirlo por otro de un donador cadavérico, se evita la evolución rápida de la enfermedad. A su vez, el hígado del paciente con amiloidoidosis se puede donar. El receptor del hígado con la mutación podrá padecer amiloidosis en 10-20 años, lo que generalmente se acepta porque su condición es terminal y con el hígado con amiloide su sobrevida mejora dramáticamente.

Tafamidis.  Es un medicamento que fue aprobado por la Agencia Europea de Medicinas en Noviembre del 2011, después de un estudio de 18 meses contra placebo que comprobó que disminuye la progresión de la Amiloidosis Familiar en pacientes adultos. Se toma por medio de una tableta de 20mg al día. Funciona al estabilizar la trastirretina e impedir que se agregue y forme fibrillas de amiloide, lo que disminuye dramáticamente  el proceso de formación de amiloide y la degeneración de los tejidos (1-3).


Diflunisal. El diflunisal o ácido flufenamico es un medicamento que se conoce desde hace muchos años y se utiliza como anti-inflamatorio. Actualmente se está investigando su utilidad en un estudio clínico en pacientes con amiloidosis hereditaria (4). Se cree que el diflunisal tiene la capacidad de estabilizar a la transtirretina y prevenir su depósito. Su efecto secundario es la disfunción renal (5), por que también se está estudiando la dosis ideal y la mejor manera de utilizarlo sin dañar al riñón.

ALN-TTR. Anylam es una compañía farmacéutica cuya estrategia está enfocada en las enfermedades genéticas. Su tecnología se basa en administrar a nivel sistemico RNAi que se introduce en el genoma del paciente y disminuye la producción de trastirretina. La disminución de trastirretina es rápida y puede llegar a suprimir hasta el 80% por un mes con una sola dosis. Actualmente se encuentra iniciando la fase II de estudio en humanos (6) http://www.alnylam.com/rnai_primer/rna-interference-pg4.htm.


Referencias.
(1)  Bulawa, C.E.; Connelly, S.; DeVit, M.; Wang, L. Weigel, C.;Fleming, J. Packman, J.; Powers, E.T.; Wiseman, R.L.; Foss, T.R.; Wilson, I.A.; Kelly, J.W.; Labaudiniere, R. “Tafamidis, A Potent and Selective Transthyretin Kinetic Stabilizer That Inhibits the Amyloid Cascade” Proc. Natl. Acad. Sci. 2012 109, 9629-9634.
(2)  Coelho, T.; Maia, L.F.; Martins da Silva, A.; Cruz, M.W.; Planté-Bordeneuve, V.; Lozeron, P.; Suhr, O.B.; Campistol, J.M.; Conceiçao, I.; Schmidt, H.; Trigo, P. Kelly, J.W.; Labaudiniere, R.; Chan, J., Packman, J.; Wilson, A.; Grogan, D.R. “Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial” Neurology 2012, 79, 785-792.
(4) clinicaltrials.gov/show/NCT00294671
(5) Castaño A, Helmeke S, Alvarez J et al. DIflunisal for ATTR cardiac amyloidosis. Congest Heart Fail 2012;18(6):315-9.
(6) http://www.alnylam.com/Programs-and-Pipeline/Alnylam-5x15/TTR-Amyloidosis.php

Síntomas y Diagnóstico



¿Cuáles son los síntomas más frecuentes?
Existen 3 síntomas principales: dolor ardoroso en los pies y las manos, diarrea crónica y mareo al estar de pie. Pero los síntomas dependen de donde se acumule el amiloide, por lo que pueden haber síntomas a cualquier nivel, como disminución de la visión, ojo y boca seca, mareo al levantarse de una silla o de la cama,  sensación de sofoco, palpitaciones, náusea y saciedad temprana, distensión abdominal, incontinencia urinaria, alteraciones en la erección e impotencia, debilidad de las piernas, dificultad para caminar, síndrome de túnel del carpo, etc.


¿A qué edad inician los síntomas?

Por lo general los síntomas inician entre los 20 y los 30 años.  Esto es porque aunque la proteína se empieza a acumular desde el nacimiento, los síntomas se deben a la carga de amiloide acumulada en cada uno de los órganos afectados. Se ha observado que entre más generaciones estén afectadas, más temprano aparecen los síntomas, un fenómeno que se conoce como "anticipación".

¿Todos los portadores presentan síntomas?
No, es posible ser portador y no tener síntomas por mucho tiempo, que los síntomas sean muy sutiles, o bien que no se presenten sino hasta después de muchos años.

¿Sólo los pacientes con síntomas heredan la enfermedad a sus hijos?
No, se puede ser portador, nunca tener síntomas y heredar la mutación a los hijos. De hecho, parte de la dificultad del diagnóstico es cuando los padres no conocen que portan la mutación. Por ello, en todos los casos familiares es recomendable hacer el estudio genético.

¿Qué posibilidades existen de heredar la enfermedad?
Esta enfermedad se transmite como herencia autosómica dominante, lo que significa que existe un 50% de heredar la enfermedad en caso de que alguno de los padres porte la mutación.

¿Con qué enfermedades se confunde ésta enfermedad?
Es una enfermedad parecida a la Diabetes Mellitus en etapas tardías, sin embargo se diferencia porque los pacientes no tienen cifras altas de glucosa en la sangre y tienen familiares con manifestaciones similares.

También es común que la amiloidosis hereditaria se confunda con otros tipos de amiloidosis, como la amiloidosis por cadenas ligeras en los pacientes con enfermedades hematológicas. Esto es importante porque la amiloidosis hereditaria no responde al tratamiento con quimioterapia con melfalan y prednisona, de hecho, estos agentes pueden empeorar la neuropatía.

¿Cómo se hace el diagnóstico?
El diagnóstico de portar la mutación se hace por medio de un estudio genético que se puede realizar en saliva o sangre. El diagnóstico de tener la enfermedad es por medio de demostrar amiloide en una biopsia de tejido, que puede ser de grasa umbilical, glándulas salivales o cualquier otro tejido.

¿Si tengo una biopsia que es positiva para amiloide, eso  significa que tengo amiloidosis hereditaria TTR?
No, una biopsia con amiloide sólo dice que existe amiloidosis, sin embargo, existen muchos tipos de amiloidosis. La amiloidosis hereditaria se sospecha con biopsia positiva y familiares con sospecha de la enfermedad y se confirma por medio de la prueba genética.



Panorama de las Amiloidosis TTR en México



Amiloidosis Hereditaria en México
La amiloidosis hereditaria por mutaciones TTR (aTTR) se describió por primera vez en 1939  Portugal. Por ello se creía que era una enfermedad rara en la mayoría del mundo y prácticamente inexistente en nuestro país. Por ello, también  se conoce como "amiloidosis portuguesa".

El primer reporte de amiloidosis hereditaria en México se hizo en el Hospital "Dr. Luis Sanchez Bulnes, Asociación para Evitar la Ceguera en México", por los doctores Alejandro Franco-Díaz, Abelardo Rodriguez-Rey Alfredo Gómez-Leal, que en el año 2003 describieron a 13 pacientes con diagnóstico de amiloidosis familiar y alteraciones oculares(1).

En el año 2010 y gracias a el patrocinio de la compañía farmacéutica RxFold®, iniciamos los estudios genéticos en pacientes con alta sospecha de padecer la enfermedad. Posteriormente, Pfizer Inc.®, a través del Insituto Nacional de Ciencias Médicas y  Nutrición ha continuado patrocinando los estudios genéticos que se envían a un laboratorio especializado en enfermedades genéticas en E.U.  

En sólo 3 años se han acumulado los expedientes e historias familiares de más de 80 personas portadoras de la mutación (2). Desafortunadamente, hasta el 70% sufre de al menos un síntoma relacionado a la enfermedad. Hasta el momento existen al menos 4 generaciones afectadas. La mayoría de los pacientes tienen antecedentes familiares en Morelos y Guerrero, particularmente en los alrededores de Puente de Ixtla o de Guanajuato.

Todas las personas diagnosticadas hasta este momento son mestizos mexicanos, que provienen de 13 familias diferentes. Hasta el momento hemos identificado 3 mutaciones diferentes, Ser50Arg, Ser52Pro y Gly47Ala. Estas mutaciones son unas de las más poco frecuentes en el mundo.



Amiloidosis Hereditaria TTR


¿Qué es la Amiloidosis Hereditaria?
La amiloidosis hereditaria, también llamada polineuropatía por amiloidosis familiar (PAF),  es una enfermedad ocasionada por una mutación genética en el gen TTR del cromosoma 18 que codifica a la proteína trastirretina (TTR).  Se han identificado más de 100 mutaciones asociadas con la enfermedad. 

¿Qué es la trastirretina?
La trastirretina es una proteína que se encuentra de manera natural en el organismo. Se conoce también como  pre-albúmina y se produce principalmente en el hígado. Su función es transportar a la tiroxina y al retinol en la sangre. 


¿Qué es TTR?
El gen de la trastirretina (TTR) es el encargado de codificar la creación de la proteína amiloide. Los pacientes con amiloidosis hereditaria cuentan con defectos en éste gen, el cual resulta en la creación de una proteína inestable que poco a poco se va acumulando en los órganos y creando la sintomatología.
 

Amiloidosis Hereditaria

¿Qué es la Amiloidosis Hereditaria?
Es un tipo de amiloidosis que se transmite de padres a hijos por alteraciones genéticas.

¿Cuántos tipos de Amiloidosis Hereditaria existen?
Existen diferentes tipos de amiloidosis hereditaria, entre ellas se encuentra la asociada a TTR (trastirretina), Apolipoproteinas (AI, AII, AIV), Gelsolina, Lisozima, Fibrinógeno, Cistatina C, y otras más raras.

¿Cuál es la Amiloidosis Hereditaria más frecuente?
En México, la amiloidosis más frecuente es la que se hereda por mutaciones en el gen TTR que se encuentra en el cromosoma 18 (18q11.2-q12.1). Esta mutación produce una proteína anormal llamada trastirretina, la cual al ser anormal, se deposita como amiloide en los tejidos.



miércoles, 5 de junio de 2013

Amiloidosis


¿Qué es la Amiloidosis?
La amiloidosis es una enfermedad que ocurre cuando se produce una proteína llamada "amiloide".  Este amiloide se empieza a acumular en diferentes órganos y tejidos  hasta que los daña.

¿Qué es el Amiloide?
También conocido como β-amiloide, es una proteína pequeña (péptido) que consta de 36 a 43 aminoácidos.  

¿La Amiloidosis es una sóla enfermedad?
No. Existen diferentes tipos de amiloidosis, dependiendo de la proteína precursora y de la enfermedad que la ocasione. Dentro de las proteínas precursoras están las inmunoglobulinas, microglobulina, insulina, etc. Dentro de las enfermedades, se encuentran las enfermedades hereditarias como la mutación por TTR, las  reumatológicas como la artritis reumatoide, las  hematológicas como el mieloma múltiple, las infecciones crónicas como tuberculosis, VIH, etc.

¿Cómo se clasifican las Amiloidosis?
De acuerdo al precursor amiloide se le asigna una denominación diferente(1).

¿Todas las Amiloidosis producen los mismos síntomas?
No. De hecho existen amiloidosis "localizadas", por ejemplo, que sólo afectan a la piel o al cerebro, y "sistémicas", cuando afectan a más de un órgano o sistema. Dentro de las sistémicas, hay amilodosis que producen más afección neurológica, renal, etc.

Referencias
(1) Sipe, J, Merril, D, BensonJ, et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2010;17(3-4):101-104.